双酚A与医疗

SCENIHR医疗设备用途安全性评估意见之结论部分

发布日期:2021-12-27 来源:CPCIF PC BPA工作组编撰 Article views:714 次浏览

注:SCENIHR(Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks,新型与新发健康危害科学委员会),关于该委员会的详细介绍请参见:Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks (SCENIHR


背景

双酚A[Bis(4-羟酚基丙烷),BPA]是一种大宗的工业化学品,是制造聚碳酸酯(PC)塑料的关键原料和环氧树脂单体的前体。聚碳酸酯因为兼具牢固性、耐久性、光学透明性、高耐热性和电绝缘性等优点而应用广泛,包括医疗设备。当下围绕BPA可能的健康风险所开展的科学讨论比较多。一般人群主要通过通过食品包装经由食物摄入,以及通过接触热敏纸经由皮肤摄入接触到BPA。对于婴儿、孕妇和哺乳妇女等易感人群,接触其他类别BPA产品的安全性也受到关注,医疗设备就是其中之一,可在实际使用情况下发现BPA的释放,如器官移植、医用导管、管道和用含BPA单体制作而成的牙科设备等,检测到的单体包括双酚A双甲基丙烯酸缩水甘油酯(Bisphenol-A diglycidyl methacrylate, Bis-GMA),以及双酚A二甲基丙烯酸酯(Bisphenol-A dimethacrylate, Bis-DMA)。此外BPA树脂也用于墨水和粘合剂。以BPA为原料合成的聚砜树脂(polysulfone,PSU)等聚合物也用于医疗设备,如溶血透析仪中的膜,因其会释放出BPA而也应考虑。另外,人造肾脏设备、过滤器、旁路管、输送泵、仪表、外科设备、血液循环回路和呼吸管道等含BPA的医疗设备也可能与病人直接或间接的接触。这些产品应用于各类病人(如成人和儿童),因此新型与新识别健康风险科学委员会(Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks,SCENIHR)被要求就BPA在医疗设备中的应用提供评估意见。本评估意见描述了以BPA为原料制成的医疗设备所导致的BPA暴露风险评估,暴露的途径不限于经口(例如牙科材料),也包括其他途径,如皮下注射和静脉注射(如血液透析时)。

已开展的风险评估

在已开展的风险评估中,经口BPA暴露方面结论如下:

·           大鼠/小鼠无可见有害作用水平(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL)为5mg/kg bw/day。

·           可耐受每日摄入量(tolerable daily intake,TDI)为50mg/kg bw/day。

·           大鼠/小鼠发育毒性仅见于具有严重母体毒性的剂量。

·           大鼠/小鼠生殖毒性NOAEL为50mg/kg bw/day.

·           在毒代动力学方面,大鼠和人体间存在差异(后者表现出较短的半衰期),经口和非肠道暴露途径间也存在差异。

·           经口摄入后,因存在“首过效应”,所有物种循环系统中的人体BPA暴露量仅为经口暴露剂量的一小部分。

·           经口BPA暴露的风险评估仍存在一些未解决的问题。

EFSA 2015年风险评估报告采用基准剂量模型法推导得到了一个临时TDI(t-TDI)为4mg/kg bw/day,主要基于小鼠经口暴露多代生殖毒性研究中的肾脏毒性效应,其BMDL10(基准剂量水平下限)为8960mg/kg bw/day(Tyl等,2008)。

大鼠多代研究(Tyl等,2002)也得到了类似的结果(肝脏和肾脏毒性)。应该注意到,这些器官体内暴露情况的差异:肝脏暴露是在BPA进入血液循环系统之前,而肾脏暴露是在血液循环系统中。经口暴露之后作用于靶器官(即肝脏和肾脏)的剂量是不同的,因为BPA在肝脏和小肠内发生了生物转化,使得肾脏的人体BPA暴露水平较低。可是,非经口暴露途径则不同:BPA存在直接在血液循环系统检出的可能。推导得到的基准剂量下限BMDL10,就是与对照组实验动物相比引起10%毒性效应的低剂量估计值,可转换成在人体中产生类似影响的剂量,即人体等效剂量(HED)。

确定HED需要考虑小鼠体内暴露水平与基于毒代动力学研究的人体内暴露水平之比。因此,小鼠BMDL10 8960mg/kg bw/day可转换成HED为609mg/kg bw/day。综合考虑了下列因素确定所采用的不确定因子为25(1(HED转换可代表种间毒代动力学差异)´2.5(种间毒效动力学不确定系数)´10(种内不确定因子)=25)。通过对与乳腺、生殖、神经行为、免疫和代谢等系统相关的毒性效应不确定性分析,确定附加的不确定性因子为6,最终得到BPA总不确定性因子为150,进而计算得到t-TDI值为4mg/kg bw/day。考虑到TDI仍然存在不确定性,所以将其称为临时性TDI。

SCENIHR认为,EFSA 2015年报告推导得到的t-TDI值4mg/kg bw/day,充分考虑了BPA的健康影响及存在的不确定性,采用150作为针对BPA的不确定性因子,为医疗设备中BPA风险评估奠定了坚实基础。

已开展的风险评估中主要聚焦于经口暴露途径,EFSA 2015年评估报告也包括了皮肤暴露途径。对于用聚碳酸酯(polycarbonate,PC)塑料制造的医疗设备,皮下注射和静脉注射(如血液透析时)等其他暴露途径也需要关注。

全身暴露

人体BPA暴露不仅来源于膳食,还包括空气、灰尘、水,以及通过皮肤暴露的热敏纸等。来源于食品(含饮料)的BPA量约占一般人体暴露量的50%,来源于含BPA的热敏纸的皮肤接触暴露量占50%。BPA暴露主要来自于未聚合单体的迁移,或因PC内聚合键老化断裂所导致的单体释放而进入食品或液体中。多个国家所开展的众多研究表明,91-99%的受试者尿液中可检出一定水平的BPA偶联物。检出的BPA水平可反映在采样前数小时内的人体暴露情况,因为BPA可在人体血液中短时间内发生偶联反应,而且排出体外的半衰期仅需几小时。

显然,测定BPA母体化合物及其代谢产物的分析方法对BPA检测至关重要,特别适用于生物样品中预期浓度普遍较低的情况。因此,采样过程和所用的分析方法可能是现有研究结果之间存在差异的一个重要影响因素。此外,因BPA用途广泛,包括血液采样设备,样品可能会在采样过程中受到污染,尤其是在血浆采样时,容易导致浓度升高而出现结果干扰。尿液中BPA主要以结合态存在,尿液监测数据可提供了体内剂量的信息,可反映BPA总暴露量水平,与暴露来源无关。因此,尿液监测数据不仅代表了膳食暴露,而且也代表了非食品来源的暴露(如医疗设备、灰尘、热敏纸和其他类型的纸)。因为BPA在暴露后的24小时内几乎可以完全从尿液中排出体外,以及尿液采样不大会引入外源性污染,因此尿液成了评估人体日常BPA暴露水平的首选基质。在一个时间点测定的血液和尿液总BPA(游离态和结合态)结果不能代表人体平均暴露水平,主要是因为检测结果主要与BPA暴露后的采样时间点有关。

现有人体生物学监测和暴露数据显示,对于大部分已开展研究的人群来说,非食品源BPA暴露水平与食品源相比,一般至少低一个数量级。对于非职业暴露人群,估计膳食暴露占BPA暴露总量的90%以上(Geens等,2012;EFSA, 2013;ANSES, 2013),通过灰尘吸入、牙科手术和热敏纸的皮肤吸收占5%以下,但来源于医疗设备的BPA暴露尚未被考虑。

EFSA  2015年报告显示,6月-10岁年龄组中,婴儿和学步儿童膳食暴露水平最高,平均暴露量为375ng/kg bw/day,最高为857ng/kg bw/day。产后1-5天母乳喂养婴儿高暴露量为435ng/kg bw/day。青少年、成人和老年人膳食暴露模型计算的平均暴露量为116-159ng/kg bw/day,高暴露量为341-388ng/kg bw/day。青春期和成人的热敏纸估计暴露量折算为经口当量,约比经口暴露高2-3倍(EFSA,2015)。

皮肤吸收

现有数据表明,透过皮肤被动传输的估计BPA暴露量约为接触剂量的10-47%。

现有皮肤代谢研究结果存在矛盾而有争议,所以在不考虑因皮肤自身生物转化而导致进入机体循环系统的BPA减少的最坏的情况下,进入循环系统的BPA生物利用度约为实际皮肤暴露量的10-30%,可在基础上开展风险评估。EFSA 2015年报告采用是10%,假设实际存在于角质层中的BPA会沉积于皮肤表面,具体理由参考PBPK模型。

皮下注射暴露

一项大鼠研究结果显示,皮下注射给药比膳食暴露所产生的游离BPA水平高很多,但这种差异会在2小时内消失。

静脉注射暴露

研究显示,BPA静脉注射暴露后可迅速分布到身体器官中,并在血液中快速清除。进入血浆的高剂量水平游离BPA会部分分布到脂肪组织中,且BPA在脂肪组织中的清除速度与机体结合态BPA清除速度相似,显示BPA难以在体内蓄积。静脉注射暴露8小时后小鼠血浆中未检出游离BPA。

吸入暴露

目前尚未见吸入暴露研究结果,重症监护室呼吸插管可能会产生吸入暴露。但体外研究显示肺细胞未见结合态BPA。

BPA作为一种活性化合物,人体生物利用度对于风险评估是至关重要的。但评估BPA的暴露和转归都需要有机体游离和结合态BPA数据。

来自医疗设备的暴露

聚碳酸酯和聚砜树脂的化学性质决定了以此为原料制成的医疗设备会存在BPA残留,聚氯乙烯等其他材料也可能存在BPA残留,主要取决于其生产工艺。此外还有其他专用作牙科材料的BPA衍生物(如环氧树脂)。影响BPA残留水平的主要因素是加工工艺中存在不正确的操作,且PC聚合物制品还可能发生断裂或水解而产生游离单体。用于食品接触的PC制品中BPA残留量通常低于10µg/g(ECB,2003年)。

可通过测定医疗设备中的BPA含量或者用萃取法估计潜在迁移量的方法来估计暴露量。用乙醇水溶液(17.2%,v/v)和牛血清(模拟人血清)来萃取BPA比用水萃取要好得多。血液透析器的PC外壳和所用的中空纤维萃取出来的BPA量为0.2-12.2mg/kg。在模拟使用情况下每台透析器释放进入牛血清的BPA量最高达2090ng,乙醇水溶液(17.2%,v/v)最高达4299ng。牙科材料的迁移量仅限于双酚A二甲基丙烯酸酯(Bis-DMA)树脂,其酯键可水解生成BPA,而双酚A双甲基丙烯酸缩水甘油酯(Bis-GMA)中的醚键是稳定的。牙科材料在使用后可在短时间内(0-1小时)释放出BPA,唾液中检测到的BPA为0.64ng/ml—30mg/mL。BPA释放量结果区间大表明:牙科材料的BPA释放量持续下降中,同时也代表所用分析方法所带来的差异。

来源于医疗设备的BPA暴露现有信息很少。已有结果显示,牙科修复树脂材料的BPA释放主要在该材料使用后的几个小时内,唾液中的最高值为30 mg/mL,唾液BPA总量为931mg。

根据牙齿裂缝密封剂和复合材料中BPA含量的最大值,结合临床实际材料使用量,以及复合材料使用寿命平均4年,计算得出牙齿裂缝密封剂的最大BPA暴露量为0.06µg/day,来自复合材料的最大BPA暴露量为0.36µg/day。儿童和成人与牙科材料短时间的接触(<24小时)后的BPA暴露量分别为140和200ng/kg bw/day,也是经口BPA暴露量的一部分,也包含在上述生物监测研究中的BPA总暴露量中。

总的来说,可用于评估现有数据可靠性的信息非常有限。

考虑到病人住院期间可能的暴露源较多,以及所用的医疗材料、与BPA释放有关的信息,一次医疗处理的时间和医疗处理的频率等,评估了毒理学相关的急性、短期和长期暴露等若干个暴露场景。因为来源于医疗设备的BPA释放信息很少,评估了6个重要的暴露场景来估计来自医疗设备的BPA潜在暴露量(表6)。估计的最高暴露量出现在新生儿重症监护室内的早产儿(3000ng/kg bw/day)以及持续时间较长的婴儿治疗过程中,如体外循环(旁路)或器官移植/植入人造器官(685ng/kg bw/day,体重在5kg左右)。

血液透析病人血液BPA检出值高限为6.6ng/mL。接受密集治疗和医疗干预的早产婴儿尿液BPA几何平均浓度为30.3µg/L,最高为946µg/L,大约是6-11岁儿童的10倍。早产儿尿液中测到的BPA 90%以上为结合态(如葡萄糖苷酸化、硫酸盐)。

含BPA的聚氯乙烯(PVC)材料制成的医疗设备用于成人治疗(1000ng/kg bw/d)以及早产婴儿治疗(7000ng/kg bw/d,或7mg/kg bw/day)也可能存在潜在的BPA高暴露,短期暴露后甚至成人暴露量可高至5000ng/kg bw/day,婴儿高至12000ng/kg bw/day。但值得注意的是,上述数据是基于从PVC泄漏出来的邻苯二甲酸盐数据外推估计得到的,存在极高的不确定性。此外,位于欧洲的PVC制造商自述其PVC生产已不使用BPA,会降低BPA可能的暴露水平;但包括医用手套在内的、来自非欧盟国家的市售医疗设备相关信息基本空白。

结果显示,来源于医疗设备的BPA暴露水平估计值与来源于食品的范围相近(EFSA,2015)。EFSA评估认为年龄大于6个月人群中膳食暴露最多的婴儿和学步儿童的平均估计值为375ng/kg bw/day,最高为857ng/kg bw/day。青少年、成人和老年人的膳食暴露模型计算值为:平均值为116-159ng/kg bw/day,较高暴露值为335-388ng/kg bw/day。热敏纸的非膳食暴露以经口剂量当量表示,是青少年和成人是经口暴露量的2-3倍(EFSA, 2015)。但非经口暴露途径的BPA生物利用度(如与使用医疗设备有关的暴露)要高得多。

表6:不同应用场景下估计的医疗设备BPA暴露量

人体的BPA代谢与毒理动力学

母体BPA被认为具有一定的毒性,但进入人体后易失去毒性效应。体内BPA主要的代谢产物是葡萄糖苷酸化BPA,可在血浆中检出,并可通过尿液快速排出体外。少量BPA硫酸盐作为代谢产物也可在尿液中检出。BPA经口暴露迅速经过肝脏的“首过效应”后,仅存在极少量的原生BPA,人体尿液检出的非结合态BPA最高为经口暴露剂量的9.5%。BPA可在人体中以多种结合态形式存在,但生物监测结果显示结合态BPA的种类差异不大。因此认为可以通过设定一个默认参数的方式反映不同人群的代谢动力学个体差异(IPCS,2006),而这种差异主要来源BPA代谢过程中多态酶表达活性的差异。

一次性BPA低剂量或高剂量经口暴露后,人体吸收率较高(>90%),对于新生儿而言这是一个保守的估计。BPA人体半衰期非常短(1-3.5h)。同样因为BPA在肝脏内的首过代谢转化效应,使得预期的BPA机体利用度很低。基于经口和静脉注射的毒理动力学数据的分析,大鼠、小鼠、猴子和狗的经口暴露非结合态BPA利用度分别为2.8%、0.2%、0.9%和<1%。目前尚无人体非结合态BPA利用度实验数据,但是针对性的生物监测研究表明,人体非结合态BPA的体内暴露水平是很低的(1-10%)。

动物BPA代谢动力学研究显示,经口暴露的体内游离BPA水平显著低于肠道外暴露途径,主要是因为不管什么物种,BPA经口暴露后均主要在肝脏内、部分在肠道内,发生了高效率的结合反应,生成BPA的葡萄糖苷酸或硫酸盐结合物。因此,经口途径的体内游离BPA暴露水平比皮肤暴露途径或肠胃外暴露途径更低,尽管BPA皮肤或肠道外暴露时也会在肝脏被迅速代谢而降低进入体内循环的游离BPA水平。

在假设的最坏情况下,可以认为在皮肤暴露以后被吸收的比例是实际剂量的10-30%,这一部分是系统可直接加以生物利用的。EFSA在其风险评估(EFSA,2015)中用了10%的值,假设存在于皮肤角质层内的BPA量将会沉积在皮肤表面,其理由可见于PBPK模型(基于生理学的药代动力学模型)。

对于所有的肠胃外暴露途径(包括静脉注射、皮下注射),BPA的生物利用度是100%:但机体循环系统中清除游离BPA的速度也很快,非人灵长类动物针对性研究表明,其血液半衰期是0.66小时,静脉注射5分钟后进入体内循环的BPA已有50%发生了结合反应。

经口暴露模型计算结果显示,新生儿和6个月以内的儿童因BPA代谢功能不成熟而可能更易受到影响。反映一般人群代谢动力学变化的默认计算因子被认为已足够大,可涵盖新生儿人群经口暴露的情况。同样,在BPA的葡萄糖酸苷化中起主要作用的同功异构酶的个体间表达差异也已包括在计算因子4中,在常见的膳食暴露情况下,也能够被默认计算因子所覆盖。

动物中的药代动力学

BPA在大鼠和非人灵长类动物之间的代谢和分布差异较大。大鼠非结合态BPA主要通过肝肠再循环以粪便形式排出体外;而非人灵长类则通过尿液排出体外,这种差异可直接影响到BPA的半衰期。

啮齿类动物小鼠和大鼠因为“肝肠再循环”作用,BPA的清除周期较长 。BPA被大鼠肠道吸收后,大多在肝脏发生耦合反应,进而结合态BPA经由胆汁排入肠道,而结合态BPA还可在肠道转变成游离BPA,进而可被再吸收进入再循环,或者通过粪便直接排出体外。因此可能会导致较高的游离BPA暴露,尤其会出现在新生的小鼠或大鼠经口暴露于与人体特定经口剂量存在显著差异的情况时。此外还有另外一个与新生儿发育有关的重要BPA  II相代谢反应物种间差异,在啮齿类动物月龄密切相关,可能会出现游离BPA的较高暴露,尤其会出现在新生的小鼠或大鼠经口暴露于与人体特定经口剂量存在显著差异的情况时。在非人灵长类动物中BPA体内代谢结合程度不受发育年龄的影响,进而使得体内BPA暴露水平受年龄因素影响较小。可以认为,对于新生儿效应,通过小鼠和大鼠的研究结果可能会过高估计BPA对人体的危害效应(Shelnutt等,2013)。当然,需要考虑BPA的测定方法所带来的影响,包括动物实验中受到意外BPA暴露,以及血清样品在采集和存放过程中可能被污染。

BPA毒性效应

已开展的几项啮齿类动物重复暴露剂量毒性研究,发现BPA急性毒性低,亚慢性经口暴露的NOAEL是5mg/kg bw/day(基于将肝脏和肾脏的毒性效应)。EFSA 2015报告基于小鼠两代生殖毒性研究中肾脏相对重量的影响,推导出基准剂量水平BMDL10为8.96mg/kg bw/day。

BMDL10表示了相对于对照,染毒动物产生10%偏差作用的可信区间的较低水平。这一BMDL10的关键点是肾脏相对重量的改变。两个毒性分离点(Points of Departure,PoD),即肝脏毒性剂量和肾脏毒性剂量在数量上很相似,但是从毒代动力学观点看概念上是不同的。肝脏和肾脏的体内暴露确实是不同的:肝脏暴露是BPA进入循环系统前,而肾脏暴露是进入循环系统时,作用于肝脏和肾脏上的剂量在经口暴露以后是不同的,因为在肝脏里发生了生物转化,最终作用于肾脏的游离BPA水平较低。SCHENIR支持将新算出的t-TDI用于医疗设备的风险评估中。

体外研究表明,BPA不是一种致突变剂,不会引起细胞突变。体外研究结果显示BPA可影响细胞分裂染色体结构,但体外研究中结果不一致,因而不能得出结论。此外,体外微核实验结果提示其具有基因毒性,但体内研究中没有观察到上述改变,因此,BPA不大可能具有人体基因毒性。

符合OECD指南要求的致癌性实验表明,BPA没有致癌活性。多代研究没有迹象显示致癌性有所增加。皮下注射暴露研究表明,BPA即使在很低的浓度水平下也可增加已知的致癌物的致癌性。但上述研究存在局限性,难以用来评估BPA产前产后暴露的潜在致癌性(作为激发剂或促进剂)。

产前皮下注射和经口暴露于2.5-1000mg/kg bw/day BPA可导致子代乳腺改变,包括细胞增生,部分被认作瘤前病变和肿瘤病变。猕猴研究观察到乳腺出现腺体组织改变。近期发表的动物研究也显示存在乳腺导管增生。

总的来说,目前没有证据表明在符合OECD指南要求的研究中观察到BPA致癌效应。但是有报告显示在乳腺中存在增生改变。观察到的乳腺发育影响有必要开展进一步的研究,因为尚无法确定该变化的生物学可靠性以及与人体的相关性。

啮齿类动物和非人灵长类的焦虑研究中行为学终点观察结果与试验设计相关,包括实验设备、仅单性别,实验动物周龄。相关数据解读存在不确定性。近期研究结果证实了先前研究中观察到的BPA社会性行为性别二态性。但难以确定是否可将性别二态性的消除作为人体健康危害效应。近期研究结果显示BPA对下丘脑组织存在影响,但因为与阳性雌激素对照组雌二醇的作用效果不同,认为其与雌激素作用机理不同。EFSA将这一效应终点纳入不确定性分析。

BPA可引起人的皮肤过敏,是一种弱致敏剂。考目前尚无产前产后BPA暴露与过敏反应存在关联的一致性研究结果,尽管有研究提出可能的免疫系统影响,但是现有数据还不足以支持BPA有免疫毒性这一最终结论。目前已资助开展进一步研究以确定BPA可能的免疫毒性。EFSA 2015年报告不确定性分析中包括了这一影响。

毒代动力学结果未显示BPA对心血管功能有明确的影响。已开展的多项实验动物实验对下列问题进行了研究:发育阶段BPA暴露是否会影响肥胖、葡萄糖或胰岛素调节、血脂改变或与糖尿病或代谢综合征等效应终点。但不同研究实验结果间存在矛盾(如体重,存在增加、减少或不受影响等),这种不一致性可能来源于实验条件的变化,例如暴露剂量设计、动物的种类和品系、评估的时间点等。多项大鼠和小鼠产前产后研究提示,BPA暴露对代谢功能有影响。部分研究声称发现了非单调剂量反应关系的证据,因为观察到较低剂量下存在的影响在较高剂量下却消失的情况。但BPA的这种情况仅在一个剂量水平下观察到,还没有任何一项研究能够观察到两个剂量水平下的不同影响程度,或者观察到在较高的剂量下没有产生影响或影响程度下降,并能够证明非单调性的存在。没有证据显示产前子宫内BPA暴露能够导致产后肥胖,也没有在长期暴露研究中观察到肥胖发生。因此,现阶段无明确的一致性证据表明BPA存在代谢影响。流行病学研究结果同样如此,因此该问题有待进一步研究。EFSA 2015年报告不确定性分析中包括了这一影响。

针对BPA的生殖和发育影响方面已经开展大量的研究,部分研究遵循了国际公认的指南,符合良好实验室规范要求。切除卵巢啮齿类动物体外研究的众多研究结果不足以支撑开展风险评估工作,多个研究结果重现性存在不足。这些研究用大鼠和小鼠进行。总的来说,雌性动物经口暴露生殖毒性NOAEL值为50mg/kg bw/day, LOAEL值为500mg/kg bw/day,这是依据Tyl等人2002年进行的多代研究中推导得到的。

雌性动物在LOAEL暴露水平出现体重减轻和肝肾毒性等生殖影响。大鼠在640mg/kg bw/day与小鼠在1250mg/kg bw/day的最高暴露剂量下均未出现畸形或出生缺陷等发育影响。大鼠肠胃BPA暴露最高达500mg/kg bw/day(Tyl等,2002),小鼠肠胃BPA暴露最高达600mg/kg bw/day(Tyl等,2008,最高暴露剂量)时均不会改变雄性和雌性的繁殖能力。大鼠BPA暴露量达到475mg/kg bw/day,小鼠BPA暴露达到600mg/kg bw/day时,均也不会导致前列腺重量永久性改变。

约500mg/kg bw/day的BPA高暴露剂量下,不会影响雄性或雌性大鼠的青春期。已开展研究的最高剂量下(164/410mg/kg bw/day,Stump等,2010)没有观察到神经发育毒性。Delclos等研究(2014)表明,低于现行NOAEL 5mg/kg bw/day的暴露剂量下没有观察到与生育力参数和/或雌激素活性相关的影响。

基于上述研究可知,BPA并不是一种特定的生殖和发育毒物:仅在高剂量下才会观察到全身毒性作用,如体重和器官重量、肝脏的组织病理和肾脏病变,通常会伴随生殖及发育影响同时出现。据此,BPA被分类为”生殖毒性Ⅱ类物质“(基于危害进行分类)。近来欧洲化学品管理局的风险评估委员会(ECHA RAC)基于性功能和生育力的危害将BPA分类为生殖毒性IB类,与法国政府部门建议一致(ECHA,2014)。

众多大鼠和小鼠产前产后暴露研究表明,BPA可影响葡萄糖和胰岛素的调控及脂肪生成而对代谢有影响,且在低剂量下可能影响体重增加。无证据显示胎儿子宫暴露或长期暴露于BPA会导致肥胖。某些研究将观察到的结果认定为非单调剂量反应关系证据,即较低的剂量下观察到的影响在较高剂量下未出现。但BPA的这种情况仅在一个剂量水平下观察到,还没有任何一项研究能够观察到两个剂量水平下的不同影响程度,或者观察到在较高的剂量下没有产生影响或影响程度下降,并能够证明非单调性的存在。此外,流行病学研究并没有给出明确无误且令人信服的证据证明BPA对代谢的影响。

探究BPA暴露和健康效应间关联的流行病学研究有限但逐渐增加,包括牙科BPA暴露后导致的行为改变,所用的横断面研究方法并不适合识别因果关系,限制证据的可信度,特别是潜伏周期长的健康影响(如心血管疾病、糖尿病)。此外,横断面研究有几个重要弱点,限制了证据的可信度,包括单时间点尿液采样,仅能反映采样时间相近的BPA暴露(过去数小时中),不能充分反映心血管疾病和糖尿病对应的BPA暴露,该暴露期可能是早先的几年或几十年。根据横断面研究获得结论是不可能的。

为理清BPA暴露和健康影响之间的关系还需要进一步研究,包括前瞻性队列研究,以更好在发病几年前开展持续性前瞻暴露评估。对现有数据的进一步推荐应用方法包括:1)开发适用于不同介质测定的换算模型;2)室内比对和校准。推荐进一步收集的BPA数据包括:1)针对暴露,特别是对儿童的暴露的进一步评价;2)多次重复测量;3)调查表的验证与统一;4)适宜的检测方法。母婴人群已有数据虽然有限,但后期应开展的测定研究应符合综合性要求和可比较的目的(Casas等人,2013)。

结论

BPA的潜在健康影响和暴露水平仍存在争议,涉及经口重复暴露于低于计算得到的BMDL10(8.96mg/kg bw/day)剂量下的BPA暴露引起生物学效应的可能性,如产前BPA暴露与乳腺发育和行为改变/焦虑的相关性,以及对机体代谢和肥胖症的可能影响。但现有证据主要来自聚焦于肥胖症和荷尔蒙水平等特定结果参数的研究,而非来自全身毒性研究。不同研究的部分结果间存在矛盾(如体重,存在降低、未影响以及增加的情况)。此外,还出现无明确剂量反应关系的情况,近期一项采用一个低剂量和两个较高剂量组的大鼠研究仅在高剂量实验组中观察到毒性(包括乳腺影响),而低于NOAEL(5mg/kg bw/day)剂量并没有观察到(Delclos等人,2014)。迄今为止,已有流行病学研究结果不一致,难以获得动物研究结果与人体健康影响存在关联的结论。

针对医疗设备所建立的若干暴露场景,考虑了使用的材料、BPA释放参数、单项医疗处理时间和医疗处理的频度等因素,基于毒理学急性、亚慢性和慢性暴露的理念,评估了包括短时间体外暴露于某一医疗设备,牙科材料短期/长期暴露,植入体内医疗设备的短期/长期暴露,人工肾脏长期暴露,和重症监护室内多类医疗设备短期暴露等多个场景。目前已有的医疗设备源BPA暴露数据很少,大多因为缺乏实验数据而采用估计的办法。部分来自医疗设备的BPA暴露估计值与来自食品的处于相同的范围(EFSA,2013),暴露水平间的差异应考虑医疗设备的类型:肠胃外的暴露途径,BPA暴露后的生物利用度是100%;经口暴露被认为只有摄入量的1%。除血液透析外,来源于医疗设备的BPA暴露一般持续时间有限。考虑到来源于暴露评估部分的不确定性是本评估意见中最高的,因此本研究选用了暴露评估获得的最高暴露值。各场景下的最大暴露估计值分别为:1)新生儿重症监护室内的早产儿3000ng/kg bw/day(3mg/kg bw/day);2)长时间医疗处理(如体外循环或人工器官植入体)685ng/kg bw/day;3)血液透析病人57ng/kg bw/day;4)长期暴露于医疗设备0.4-12ng/kg bw/day;5)短期接触牙科材料的儿童和成人分别为140和200ng/kg bw/day(<24小时);6)长时间接触牙科材料,2-12ng/kg bw/day,均远低于食物来源的BPA暴露水平(EFSA,2013;EFSA,2015)

新生儿暴露量约为产后1-5天母乳喂养婴儿平均膳食暴露量的13倍(约比出生后1-5天婴儿暴露量高限(435ng/kg bw/day)高7倍)。而反复接触医疗设备婴儿的体外暴露水平基本相当(6月龄以上人群的暴露量高限为857ng/kg bw/day)(EFSA,2013;EFSA,2015)。但考虑到经口与肠胃外两种暴露途径生物利用度的差异,来源于医疗设备体内暴露水平要高2-3个数量级。

一次使用含有BPA聚氯乙烯医疗设备的成人暴露水平约1000mg/kg bw/day),早产儿约7000mg/kg bw/day;短期使用医疗设备的成人暴露水平最高达5000mg/kg bw/day,婴儿更高,最高达12000mg/kg bw/day。但上述数据存在一个严重缺陷,就是因为没有可用的BPA实际迁移数据,含BPA聚氯乙烯引起的暴露水平估计值是根据邻苯二甲酸酯的迁移性质外推得到的。此外,欧洲PVC制造商已告知SCENIHR,其在PVC生产中已不再使用BPA。但自非欧盟国家进口的医疗设备包括手套在内,可能仍在销售,对此尚无可用信息。

根据现有数据,分析经口暴露途径可知,来自牙科材料的经口长期暴露远低于现行临时可耐受每日摄入量t-TDI值(4mg/kg bw/day),几乎不可能对人体健康产生影响。来源于医疗设备的BPA肠胃外暴露,在与经口途径(生物利用度1%左右)比较时,必须要考虑生物利用度(假设为100%)的差异。所以SCENIHR认为选择体内剂量估计值(6mg/kg bw/day=HED/100)比较适宜,而不是体外暴露的t-TDI。

以重症监护室内护理新生儿为例,BPA暴露量为3mg/kg bw/day(假设机体生物利用度为100%),在不考虑与暴露途径有关的机体生物利用度时,该暴露水平低于经口t-TDI值(4mg/kg bw/day)。但考虑暴露途径有关的机体生物利用度后,该数值约为经口t-TDI的1%算得的游离BPA体内暴露水平的75倍(t-TDI为4mg/kg bw/day,经口机体生物利用度是1%,体内暴露水平为0.04mg/kg bw/day)。如果换用安全边际法(MOS),体内暴露HED 6mg/kg bw/day与来源于医疗设备的体内暴露量3mg/kg bw/day相比得到安全边际值MOS=2,比用于推导t-TDI所用的评估因子150要低得多。

对其他暴露场景,婴儿多次医疗处理的MOS为10,不同医疗设备的其他短期暴露场景MOS范围在43-100之间。对于血液透析,MOS为105。其他场景的暴露水平为0.4-12mg/kg bw/day,推算MOS为500-15000。

植入牙齿最初24小时内由牙科材料释放出的BPA,通过口腔黏膜的口腔摄入量可能是相当大的。假设最坏情况吸收率是100%,最高暴露为200ng/kg bw/day,那么MOS为30。但100%的生物利用度存在过度高估,高暴露持续周期也会小于24小时(毒理学上代表急性暴露),而根据推导t-TDI所采用的不确定因子得到的MOS是与慢性暴露相关的。暴露周期方面的差异可能大于5倍,所以以30作为牙科材料引起的急性暴露MOS已足够大。

暴露周期的长短影响很大。血液透析病人需要的重复治疗周期很长,可看作慢性暴露;除此以外的医疗设备暴露一般持续时间较短(毒理学中代表急性或亚急性暴露),而MOS是基于长时间暴露的。对MOS应用一个校正因子以体现暴露周期的影响(ECHA用3),表明50左右的MOS值已足够大了,虽然仍存在较高的不确定性。然而,重症监护室内婴儿的反复接触、持续周期较长的医疗措施如体外循环,或婴儿(体重5kg左右)体内植入人工器官,以及血液透析病人的长期暴露等有关的暴露场景,仍需关注。

SCENIHR结论认为,BPA经由非膳食途径直接暴露于机体时,其健康影响风险是存在的,尤其是对重症监护室里的新生儿,经受长时间医疗处理的婴儿和血液透析病人。虽也应考虑医疗设备的优劣,但SCENIHR仍推荐,尽可能使用不会释放出BPA的医疗设备。应考虑在这些产品中替换掉BPA的可能性,但要兼顾替代品的医疗效果以及毒理学评估结果。当然,更多可用的暴露数据对于改善风险评估质量是非常有必要的,这项工作涉及医疗设备的新暴露数据发布后还会持续进行。

针对性解答

SCENIHR被要求对下列内容开展评估:

1.确定各种含BPA的医疗设备使用导致的BPA暴露水平是否有理由担忧其健康影响?尽可能获得医疗设备的BPA释放限值。

本评估意见通过分析来源于医疗设备的大多数暴露场景,得出的结果均为暴露量低于4mg/kg bw/day的临时可耐受每日摄入量t-TDI,这是基于以肾脏毒性作为关键效应终点,BMDL10为8.96mg/kg bw/day获得的。但某些医疗过程产生的内暴露比经口t-TDI算得的内暴露量高,是因为来自两个不同暴露途径的BPA的体内动力学行为是不同的。非胃肠道途径暴露的BPA被认为是100%被机体生物利用的,但经口暴露后游离BPA的生物利用度要低得多(摄入剂量的1-10%)

对于因使用医疗设备而产生的BPA暴露,现有的数据很少,大多因缺乏数据而使用了估计的方法。基于此,采用了估算得到的最高数值。

不同场景下估计的最高BPA暴露为:1)新生儿重症监护室早产儿3000ng/kg bw/day(3mg/kg bw/day);2)婴儿(体重5kg左右)长时间治疗(例如体外循环或人工器官植入)685ng/kg bw/day;3)血液透析病人,57ng/kg bw/day;4)长期暴露于医疗设备,0.4-12ng/kg bw/day;5)24小时内因为接触牙科材料,儿童140ng/kg bw/day,成人200ng/kg bw/day;6)长期接触牙科材料,2-12ng/kg bw/day,远低于经由食物受到的BPA暴露(EFSA,2013;EFSA ,2015)。

考虑经口途径BPA暴露水平,可认为来源于牙科材料的BPA长期暴露水平远低于4mg/kg bw/day(t-TDI),此BPA暴露导致的健康风险可忽略不计。

来源于医疗设备的肠胃外BPA暴露,考虑到其生物利用度(假设为100%)与经口途径(生物利用度约1%)的差异,SCENIHR认为,比较适宜采用体内暴露剂量(6mg/kg bw/day=HED/100)安全边际法,而不是体外暴露t-TDI。应用安全边际法,新生儿重症监护室内医疗设备暴露量为3mg/kg bw/day, MOS为2;婴儿长时间治疗MOS为10;对于其他的短期暴露场景,不同医疗设备MOS为43-100;血液透析治疗MOS为105。对于其他的暴露场景,0.4-12ng/kg bw/day的暴露量对应的MOS为500-15000。

植入牙齿最初24小时内由牙科材料释放出的BPA,通过口腔黏膜的口腔摄入量可能是相当大的。假设最坏情况吸收率是100%,最高暴露为200ng/kg bw/day,那么MOS为30。但100%的生物利用度存在过度高估,高暴露持续周期也会小于24小时(毒理学上代表急性暴露),而根据推导t-TDI所采用的不确定因子得到的MOS是与慢性暴露相关的。暴露周期方面的差异可能大于5倍,所以以30作为牙科材料引起的急性暴露MOS已足够大。

暴露周期的长短影响很大。血液透析病人需要的重复治疗周期很长,可看作慢性暴露;除此以外的医疗设备暴露一般持续时间较短(毒理学中代表急性或亚急性暴露),而MOS是基于长时间暴露的。对MOS应用一个校正因子以体现暴露周期的影响(ECHA用3),表明50左右的MOS值已足够大了,虽然仍存在较高的不确定性。然而,重症监护室内婴儿的反复接触、持续周期较长的医疗措施如体外循环,或婴儿(体重5kg左右)体内植入人工器官,以及血液透析病人的长期暴露等有关的暴露场景,仍需关注。

SCENIHR结论认为,BPA经由非膳食途径直接暴露于机体时,其健康影响风险是存在的,尤其是对重症监护室里的新生儿,经受长时间医疗处理的婴儿和血液透析病人。虽也应考虑医疗设备的优劣,但SCENIHR仍推荐,尽可能使用不会释放出BPA的医疗设备。应考虑在这些产品中替换掉BPA的可能性,但要兼顾替代品的医疗效果以及毒理学评估结果。当然,更多可用的暴露数据对于改善风险评估质量是非常有必要的,这项工作涉及医疗设备的新暴露数据发布后还会持续进行。此外,EFSA确定的不确定性因子是基于机体终生暴露的假设推导的,而对于大多数的医疗设备暴露,暴露的时间是有限的。

2.确定任何含BPA的特定医疗设备在正常使用和其他可预知的环境中使用引起的人体暴露是否值得担忧(如因医疗设备所使用的材料性质或者特定的接触条件而存在的BPA大量释放)。

因为来源于医疗设备的暴露数据缺乏导致本评估意见的暴露部分最薄弱。采用实际应用条件下特定医疗设备的BPA含量和释放量的定量数据更适宜。但基于现有的信息,最高的暴露量估计值发生在使用众多医疗设备的新生儿重症监护室,尤其是对早产婴儿而言,其MOS极低。另外也考虑了接受长时间治疗婴儿(体重5kg)的暴露风险,如体外循环(旁路)和血液透析所导致的长期暴露。

关于含BPA的聚氯乙烯制成的医疗设备在使用中可能的BPA暴露,现在还没有任何数据。欧洲的PVC制造商告知SCENIHR在PVC制造中已经不再使用BPA,因而使用这些PVC医疗设备的BPA暴露预计很低。可是来自非欧盟国家的医疗设备(例如医用手套)还能够销售:因为现在没有这些产品的任何暴露信息,这个问题值得进一步的考虑。

3.根据上述问题的答案,确定需重点关注的风险人群,例如婴儿、孕妇和哺乳期妇女等。

虽然仍未证实动物产前及产后早期暴露会明确导致乳腺增生,神经行为发育等健康影响,且仍存在争议;虽然已确认啮齿类和灵长类动物因毒代动力学差异,而导致新生啮齿类动物在相同的体外暴露水平下比非人灵长类动物有更高的体内暴露水平,但有理由假定早产儿和新生儿为高风险人群,特别是在使用医疗设备而导致的高暴露水平下。同样,血液透析病人也是高风险人群,其暴露周期长,且本身肾脏功能已出现损伤,而肾脏是BPA毒性有关的靶器官。SCENIHR建议应在考虑医疗设备的治疗价值的基础上,尽量使用不会泄露出BPA的医疗设备。

4.假如有理由担心BPA的潜在健康风险,提出可能的替代方法来降低风险,或者寻找其他替代方法,或者寻找医疗设备用BPA的替代品。如果无法给出明确的回答,要求SCENIHR提出研究建议,以提供科学证据来回答。

已有多种BPA替代物且用量在增加,尤其是双酚S和双酚F,以及某些卤代BPA衍生物(如四氯化双酚A和四溴化双酚A)。有报道显示某些替代物体外测定发现类似于BPA的内分泌活性,但一般来说这些替代物与BPA相比,活性/效能相对较低。考虑到内分泌活性并未被认定为BPA的关键效应,所以应该收集与BPA替代物有关影响的其他信息。不幸的是,已有的BPA替代物毒理学信息很少,目前尚无法对这些替代物的潜在风险与因BPA暴露带来的风险进行比较。

3.13节中给出了进一步研究的建议,尤其是来源于医疗设备的暴露方面。特别是对特定医疗设备在实际使用条件下进行测试以确定BPA的释放量是有必要的,以便在使用过程中尽量保持最低泄漏可能。还需要重点关注已启用的医疗设备质量。一项现有研究表明,来自某一医疗机构的新生儿BPA总浓度比另一医疗机构的入院婴儿高约17倍,而二者所采用的治疗方案相近。因此,研究者认为该差异可能来源于所使用的医疗设备,该观点可被上述新生儿尿液检测结果支持,尿液中的二乙基己基邻苯二甲酸盐(di(2-ethylhexyl) phthalate ,DEHP)水平与BPA总浓度相关性很高。

考虑在医疗设备中替代BPA的可能性应该综合考虑替代材料的治疗效果以及毒理学信息。

英文原文请参阅:https://ec.europa.eu/health/scientific_committees/emerging/docs/scenihr_o_040.pdf