安全性
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德国联邦风险评估研究所（BfR）2010年发布了对近来两项双酚A研究的详尽评述

2010年6月，德国联邦风险评估研究所（BfR）发布了两项双酚A研究的详尽评述，结论认为： “这两项研究的结果并不支持双酚A存在神经和行为发育潜在毒性的结论。”对Ryan等人2009年发表的文章，BfR认为：“大鼠在妊娠期和哺乳期暴露于低剂量双酚A，未观察到对其雌性子代发育的健康影响。”对Stump等人2010年发表的文章，BfR认为：“在研究所采用的实验条件下得到的结果并不表明对子代神经和行为发育有不利影响。该研究也包括了极小剂量，双酚A膳食暴露研究未观察到所谓的“低剂量效应”。BfR原文请参考：https://www.bfr.bund.de/cm/349/bisphenol_a_studys_by_stump_et_al_2010_and_ryan_et_al_2010.pdf

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聚碳酸酯在医疗应用方面的安全性：双酚A及近期发现

BPA历史与应用的简要概述双酚A（BPA）主要用于制造透明、抗冲击性好的聚碳酸酯塑料和耐用的环氧树脂；聚碳酸酯：医疗器械的组件，可重复利用的食品/饮料容器，运动安全设备，电子设备和汽车部件等；环氧树脂：食物/饮料罐头的保护涂层，钢结构涂层，胶黏剂和层压制品；制品中仅存在痕量水平的BPA；BPA是当今经过最彻底测试的商用化学品之一，拥有长达50年的安全使用与跟踪记录，现有丰富的科学数据来进行安全性评估医疗器械中所用的聚碳酸酯聚碳酸酯-一种可满足广泛的医疗器械应用需求的高性能材料光学透明性和可着色性抗冲击性尺寸稳定性耐高流量（有助液体顺畅流动，且不易粘壁）优良的阻燃性能消毒性能良好耐腐蚀性生物相容性良好符合食品接触材料安全标准良好的加工性能关于BPA的安全性，科学是怎么说的？全球大量政府机构与专家委员会广泛评估了的BPA安全性评估重点是食品接触应用，但同样也适用于医疗器械全球主要政府机构一致认为BPA在目前方式下应用是安全的“BPA是安全的吗?”“是的。（美国）FDA持续开展BPA科学证据评审，现有结果继续支持BPA按目前批准的方式用作食品接触材料及其制品的安全性。”“该项评估是基于（美国）FDA科学家对数百篇研究的评审，其中包括近期FDA主导的研究项目的最新发现。”(FDA,2013)欧洲食品安全局（EFSA）开展广泛的评估-食品接触2014年1月发布的评估意见草案：完全的再评估；包括非食品接触性的暴露以非常保守的方法建立每日可耐受摄入量限值“EFSA认为，所有人群受到的健康风险是低的--包括胎儿、婴儿、儿童以及成年人。”(EFSA,2014年1月发布的声明)EFSA广泛评估公众意见，旨在于2014年年底确定最终的评估意见。欧洲新兴健康风险科学委员会（SCENIHR）进行广泛的医疗器械BPA应用安全性评估SCENIHR于2014年1月发布了意见草案采纳了EFSA意见草案中对BPA的健康影响和安全摄入量水平的观点将广泛的医疗应用的BPA暴露场景都估计在内外用、牙科、种植科、血液透析、外科手术、重病护理从短期到长期的暴露周期（医疗器械）估计暴露量普遍很低，通常在消费者暴露量范围内可用的暴露数据非常有限根据“保守的假设和推断”原则进行估计估计的暴露量应该“慎重看待和使用”欧洲新兴健康风险科学委员会（SCENIHR）开展医疗器械BPA应用安全性评估后得出以下结论：即使在最坏的暴露情况也存在安全边际；仅有限的暴露场景下存在个别负面作用风险；需要获得更好的暴露数据以充分理解潜在的风险；重要的是，SCENIHR声明：“医疗器械带来的好处也必须考虑在内”；SCENIHR表示应谨慎对待BPA的替代品：“应考虑医疗产品中BPA替代的可能性，也应当考虑到二者的医疗治疗效率，以及替代物的毒理学风险”；最终报告预期将于2014年出台。延伸阅读：新陈代谢和毒代动力学人群（志愿者）BPA研究表明：BPA经口暴露后可有效转化为非活性代谢产物；即使通过饮食摄入高剂量BPA后，也未在血液中检出游离BPA；代谢产物可迅速通过尿液排出体外，半衰期为几个小时；非人灵长类动物和啮齿类动物的研究证实了人群研究结果；有效的新陈代谢在所有的年龄段都可以进行：包括成年、孕期动物、新生儿和胎儿；高暴露剂量下，BPA也能够有效代谢并排出体外；不会在体内累积。高效的代谢意味着低毒性-广泛的测试数据证实了低毒性争议围绕着“低剂量”下的内分泌失调影响，以及对生殖/发育，神经行为，癌症等的影响多项多代生殖/发育研究表明，不存在低剂量效应这项研究是由业界和政府赞助的涉及几代的大鼠和老鼠研究获得了一致的结果美国FDA开展的大型亚慢性毒理学研究未观察到任何低剂量效应美国FDA和EPA的研究中未观察到神经行为影响啮齿类动物两年期研究没有观察到明显的致癌证据目前BPA的安全摄入限值为25-50ug/kg bw人群暴露水平极低人群尿液生物学监测提供了最好的对人类BPA暴露水平进行直接检测的手段BPA人体内半衰期很短，可有效代谢通过尿液完全排出体外大规模人群尿液生物监测研究（美国/加拿大）表明BPA的每日摄入量中值小于50ng/kg bw一般人群暴露量约低于安全摄入限值300-1000倍聚碳酸酯产品中低含量水平的BPA证实了BPA的低暴露量众多研究表明聚碳酸酯产品的BPA迁移极低有理由预测由聚碳酸酯医疗器械中迁移出来的BPA也极低，但几乎没有已发表的研究报告能够证实这一点接下来会怎么样？新版的或被更新的监管机构评估意见，正在准备之中根据（美国）FDA附加研究结果作出的进一步更新已经发布欧盟EFSA和SCENIHR的报告草案将于2014年定稿更多的政府实验室所做的重要研究，将进一步降低安全评估的不确定性（美国）FDA慢性毒理学研究正在进行中（美国）国家毒理学项目组进行的人群毒代动力学研究（经口和皮肤接触）正在进行中（美国）FDA医疗器械暴露研究正在进行中

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德国：人类暴露于双酚A健康危害证据的关键评估

2011年4月，“毒理学关键评述”发表了德国毒理学会顾问委员会的评述，其中总结到：“双酚A的暴露试验表明其对于人类的健康影响，包括新生儿以及婴幼儿在内的，不存在值得注意的风险。”此外，研究表明：“迄今为止，已经有超过5000篇的双酚A研究报告发表。这些充足的信息显然足以解决这个争论，但是争论仍旧不止。那些没有直接研究过双酚A的人们为永不休止和情绪化的争论所困惑。” 德国毒理学会顾问委员会审阅了所有现有证据和有争议的问题后，总结到：“当前双酚A的允许每日摄入量足够合理。”在具体评价低剂量双酚A对试验动物造成不良影响的研究报告时，德国毒理学会顾问委员会发现这些研究“不能够达到试验设计以及数据统计的最低质量标准”，并且上述研究结果大多与更详细的研究得来的结果不一致。报告原文请参考：https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.3109/10408444.2011.558487?needAccess=true

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美国联邦政府的研究为双酚A的安全性提供了强有力的支持

近年来，美国联邦政府的科学家一直致力于解决有关双酚A安全性的关键问题开展深入研究，并致力于解决双酚A安全性评估过程中存在的不确定性问题。迄今为止，已发表的同行评审科学文献达20多篇。 总结来说，上述研究成果为双酚A的安全性提供了强有力的支持。综合已有研究成果，美国食品药品监督管理局（US FDA）以“是的”一词明确地答复了“双酚A安全吗？”这一问题。 现将关键的研究结果简要总结如下： 1.消费者双酚A暴露量极低 美国和加拿大进行的大规模监测结果显示，消费者双酚A典型暴露量远远低于政府机构设定的安全限值。研究对象已涵盖儿童、成人和孕妇。2.双酚A可被迅速排出体外 大量动物研究显示，动物暴露于双酚A后，进入机体的BPA可被高效、迅速的转化为无活性态，进而迅速排出体外。研究成果已在人群志愿者临床研究中得到确认，且上述研究所采用的暴露量远大于一般消费人群暴露水平。3.一般消费人群BPA暴露水平没有健康影响风险 已开展的大规模动物亚慢性毒性研究中，在远高于一般消费人群实际BPA暴露水平时，未观察到生殖/发育健康影响。其他研究在类似的低剂量下也未观察到发育与神经行为影响。此类结果与双酚A在体内经历的处理方式相符合，因此双酚A极不可能在一般消费人群暴露水平下引起健康影响。 l一般消费人群双酚A暴露量极低对于测量各种来源的双酚A暴露量，科学上认可的方法是进行生物监测研究。此类研究测量的是身体组织中或体液（血液或尿液等）中某些化学物质的含量水平。由于双酚A随尿液迅速排出体外，所以生物监测研究通常测量的是尿液中双酚A的水平。作为被称为“全国健康和营养调查”（NHANES）的长期计划的一部分，美国疾病控制与预防中心（CDC）进行了双酚A和其他多种化学品的大规模生物监测研究。2014年，CDC第五次发布了2011至2012年所收集尿液的双酚A生物监测数据，该类数据每两年发布一次。NHANES生物监测研究对美国整个年龄段的人群（六岁及以上）的双酚A暴露进行了评估。加拿大政府进行了类似的生物监测研究，最近发布了孕妇受到的双酚A暴露研究。这些数据来自环境化学物质对母婴影响的研究（MIREC）项目。该项目由加拿大卫生部和其他政府机构资助。尿液样本收集于2008年至2011年。 两项研究的结果参照加拿大卫生部当前的每日可耐受摄入量估计的安全限值。 这些数据显示，典型的双酚A暴露量（第50个百分位值）低于加拿大卫生部所定的安全摄入限值的几百分之一。甚至第95个百分位数值约为该限值的百分之一或更低。生物监测值与安全摄入限值之间巨大的差距清楚表明，美国人群和加拿大孕妇现实生活中并未受到双酚A暴露的风险。 l双酚A被迅速排出体外 任何物质导致潜在毒性的能力实质上受其药代动力学特性的重要影响。药代动力学数据描述一种物质如何被吸收进入体内，如何分布，又以何种形式存在，在体内存在多长时间，以及如何排出体外。为了充分表征双酚A在体内的处理方式，FDA在早期研究的基础上，在啮齿类动物和非人灵长类动物中进行了一系列药代动力学的深入研究。 总的来说，这些研究显示双酚A被身体吸收之后，被有效转化为不具生物活性的物质。转化过程在小肠和肝脏中进行。转化后的物质进而通过尿液被迅速排出体外，其半衰期仅为几个小时。FDA的研究还表明，双酚A不在体内蓄积或持久存在，特别是不在脂肪中蓄积。 双酚A的高效代谢和排出过程不仅仅发生在成年个体内，在怀孕期、婴儿期和儿童期等身体发育阶段也同样存在。在怀孕期间，胎儿因母体对双酚A代谢和排出而受到保护，同时胎儿自身的双酚A代谢能力在整个怀孕期内也在增加。一项对非人类灵长动物的研究表明，双酚A的代谢能力在婴儿刚出生后便存在，其水平类似于成年动物。 这些研究结果在一项由西北太平洋国家实验室、FDA和CDC联合进行的对成人的研究中得到确认。此项针对人类志愿者的临床研究由环境保护局EPA资助。研究发现，通过饮食这一典型途径受到异常高的双酚A暴露之后，在血液中也检测不到双酚A。只能在血液中暂时性地检测到无生物活性物质，然后很快地在尿液中排出体外。 总的来说，联邦政府的药代动力学研究表明，双酚A被有效转化为无生物活性物质，然后在暴露后一天之内从体内排出。根据双酚A在体内的处理方式，按实际生活中的水平暴露于双酚A不太可能造成健康影响。l在典型的消费者暴露水平下没有健康风险2014年初，FDA发布了可能是迄今最大规模的关于双酚A毒性研究。此项亚慢性毒性研究（即持续时间不到整个寿命）中，怀孕大鼠被暴露于双酚A并在产仔后继续暴露90天，暴露过程涵盖了生命发育的各个阶段。研究包括了七个低剂量双酚A，两个高剂量双酚A和两个剂量的阳性对照组。其中七个低剂量与评估双酚A安全性最为相关。研究中考察了几代的生殖和发育影响。 研究方案的设计可使研究人员能对以前小规模研究声称的低剂量双酚A可造成健康影响的许多论断进行评估。值得注意的是，在7个低剂量组中均未发现任何明显的生殖或发育影响。与先前这类研究结论相符合的只有阳性对照组和高剂量组，这确认了研究方法的有效性。 亚慢性研究还包括广泛的药代动力学数据测量，这有助于解释并进一步验证研究结果。测量结果确认双酚A被有效代谢并迅速排出体外，这强有力的支持了（亚慢性毒性）实验结果：低剂量下无影响；高于实际暴露水平一百万倍的极高剂量下才有影响。 除了在FDA亚慢性研究中考察许多生殖和发育影响以外，FDA和EPA还各自单独进行了其他研究以考察低剂量双酚A造成神经行为影响的潜在作用。从前小规模初步研究报告的神经行为受BPA暴露影响，在这些精心设计和进行的研究中都没有发现这方面的证据。总之，FDA和EPA进行的毒性研究与我们所知的药代动力学研究结果相符。双酚A在体内的处理方式使其极不可能在实际暴露水平下引起健康影响。此类研究确认，双酚A甚至在远高于典型的消费者暴露水平的剂量下也不会造成健康影响。

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美国FDA关于食品接触用途双酚A观点更新

 美国FDA基于近期的安全性评估提出的当前观点是：在食品中以现有水平存在的双酚A（BPA）是安全的。根据美国FDA持续进行的对科学证据的安全性评估，现有的信息继续支持已批准的在食品容器和包装中使用的BPA的安全性。BPA食品接触用途综述BPA是聚碳酸酯饮料瓶的基础组分，它也是金属罐涂层的重要组分，用以防止食品直接接触金属表面。自上世纪60年代以来，BPA一直用于食品包装。 正如食品与其他任何包装材料接触一样，包装材料所含的微量物质可能会迁移进入食品。作为包装材料上市前的审核过程的一部分，美国FDA食品接触材料法规和食品接触材料申报程序会评估来自包装材料的可能迁移量，以确保任何迁移入食品的物质量在安全水平以下。 随着人们对BPA用于食品包装的安全性的关切提高，公众的关注度以及科研的兴趣都相应提高，使得文献中出现了众多探索性科学研究。部分研究提到摄入低水平BPA的安全性问题，这种低水平的BPA是从食品接触材料迁移进入食品中的。为了解决这些问题，美国国家毒理学计划署和FDA国家毒理学研究中心合作，正在进行深入的研究以回答关键问题并阐明关于BPA的不确定性问题。 FDA在监督管理的第一线，根据FDA的规章有权修订食品添加剂法规以反映一种添加剂的某些用途被弃用的情况。FDA可以是自行决定采取这种修订行动，也可以是对于食品添加剂的请愿的一种回应，如果这种请愿证明一种食品添加剂的应用已经被永久和完全的废弃。近来已经有两项请愿得到FDA的准许：要求FDA修订食品添加剂法规不允许在婴儿奶瓶、吸管杯和婴儿配方食品包装物中使用某些基于BPA的材料，因为这些用途已经被废弃了。最终，FDA修订了食品添加剂法规不再提供BPA在这些领域的使用。 背景情况BPA是一种用以制造硬质透明塑料聚碳酸酯的工业化学品，聚碳酸酯可用来生产许多的消费品。BPA也见于环氧树脂中，其在金属制的食品和饮料罐中用作内表面的保护性涂层。所有会从包装物迁移进入食品的物质，包括BPA在内，上市前都要进行FDA认证，才能够用作间接食品添加剂或食品接触物质。FDA可根据物质安全性或用途的新信息对法规做出更新。最初BPA的批准使用就是根据FDA食品添加剂法规发布的，时间可追溯到上世纪60年代。FDA科学委员会一个分支委员会在2008年10月底发布“双酚A用于食品接触的评估意见草稿”。同年，国家毒理学计划署的人类生殖风险评估中心（隶属于国家卫生研究院）发布了一项“双酚A对于人类生殖和发育潜在影响的专题论文”。 2009年，FDA发布了一个再评估书，重新评估了国家毒理学计划署专题论文中引用的一些研究，以及该专题论文发表后出现的另外一些相关的研究，并按其与危害和/或风险评估的相关性进行了评估。除了FDA自身审阅之外，FDA首席执行科学家邀请美国联邦政府多个部门的5位科学家，在2009年秋天对这些文件进行了独立的科学审阅，相关的独立评估结果发表在2010年4月，就像FDA就食品安全与营养中心的报告和现有的其他相关信息那样供公众评论。虽然再评估书的分析评估意见指出需要对若干个研究终点或生物学结果作进一步的评估，但分析意见并不推荐对当时报道的食品中BPA水平作任何调整。 自那以后，FDA继续审阅新出现的另外的研究，包括那些提出有可能存在低剂量效应的研究。 2014年秋天，来自FDA内各机构的专家，包括毒理学、分析化学、内分泌学、流行病学和其他领域的专家，完成了为期四年对300多项科学研究的审阅。FDA在这些被评估的研究中并没有发现任何信息，可以促使其当时就对食品包装中BPA的安全性评估意见作出修改。 已审阅的研究从2009年11月1日至2013年7月23日陆续出版或可以查到。审阅意见记录为四个备忘录及其附件。·“关于BPA的文献数据审阅的最终报告”——6/6/2014·“2014年BPA文献数据审阅报告的更新”——6/6/2014·“2012年BPA文献数据审阅报告的更新”——8/22/2012·“关于BPA的‘低剂量’文献数据及对于BPA风险评估所提问题的回应的审阅报告的更新”——5/24/2011增进我们对于BPA的生物学和代谢过程的理解消费者和科学界对于BPA安全性的强烈兴趣促使FDA支持开展另外的研究，以提供进一步的信息并解决科学文献中关于BPA的明显不一致的观点分歧。许多这类研究是关于机体如何处理或代谢BPA的。这些研究项目也研究了机体排出BPA需要多长时间。 FDA的研究   FDA监管中心和FDA国家毒理学研究中心继续进行系列研究，研究来自不同暴露途径的BPA机体内的转归以及低剂量BPA的安全性，也包括评估有疑问的新的研究终点。 FDA国家毒理学研究中心所进行的研究已经得到以下结果：1、啮齿类动物研究中发现的证据表明，孕鼠经口暴露后传递给胎鼠的活性BPA水平低得测不出来。本研究孕鼠经口暴露剂量相当于人类膳食BPA暴露量的100-1000倍，孕鼠经口暴露8小时后，胎鼠中未检出活性BPA。 证明了BPA经口摄入后可快速代谢为一种非活性状态。这样就比注射等其它暴露途径产生低得多的体内BPA暴露量（即活性状态的BPA）。2、发现各年龄组的灵长类（包括人类）的BPA代谢和排泄比啮齿类动物快速有效得多。3、开发了基于生理学的药代动力学模型，可用来预测活性BPA和非活性BPA的体内暴露水平。基于代谢的作用，在经口摄入BPA后活性BPA的体内暴露水平预期为摄入BPA总水平的1%以下。4、近来完成的一项啮齿类动物的亚慢性毒性研究，被用来提供一些信息帮助现正进行中的慢性研究设计研究方案。亚慢性毒性研究是设计用来确定BPA对许多研究终点的潜在影响，包括前列腺、乳腺、代谢改变和心血管等效应终点。本研究包括了子宫内阶段幼崽直接给药以模拟新生儿用奶瓶摄入BPA，所用的剂量范围涵盖了从低剂量到高剂量。使用的低剂量BPA是某些动物研究早先曾报道有影响的，而高剂量曾在经口暴露方式的指导性研究中测定过雌激素作用。本研究的结果显示，在低剂量范围内BPA不产生任何影响。            FDA国家毒理学研究中心正在继续进行一项附加研究： 啮齿类动物的慢性毒性研究，目前正在进行之中。利用啮齿类动物亚慢性毒性研究的数据和设计方法，国家毒理学计划署和食品药品管理局（NTP/FDA）正在进行一项啮齿类动物的BPA长期毒性研究来评估BPA对许多研究效应终点的影响，其中包括有疑问的新的效应终点。除了这个核心的研究外，由国家环境卫生科学研究院遴选研究团队并提供资助以解决其他的关键性问题，FDA正向这一核心研究项目的承担人提供额外的实验动物和动物组织。 修改后的食品添加剂法规不再提供准许基于BPA的材料用于婴儿奶瓶、吸管杯和婴儿配方食品包装物； FDA已经修改其法规，不再提供准许基于BPA的聚碳酸酯树脂用于婴儿奶瓶和吸管杯。2012年7月，FDA为回应美国化学理事会（ACC）提交的一项食品添加剂请愿书而采取了这一行动。ACC的请愿书根据现有的公开信息和从工业界收集到的信息，证明了婴儿奶瓶和吸管杯已经废弃了聚碳酸酯树脂的使用。 FDA已经修改其法规，不再提供准许BPA基环氧树脂用于婴儿配方食品的包装涂层。2013年7月，FDA为回应马萨诸塞州国会议员爱德华.马基提交的一项食品添加剂请愿书而采取了这一行动。该请愿书根据现有的公开信息和从工业界收集到的信息，证明了婴儿配方食品包装物的涂层已经废弃了基于BPA的环氧树脂的使用。 食品添加剂法规修订是基于用途被废弃，并不是因为该食品添加剂的安全性问题，而是基于法规授权对于该食品添加剂的特定用途已经不再有必要这样一个事实，因为该用途已经被永久并完全的废弃了。一种食品添加剂的安全性与FDA关于该食品添加剂的某一用途是否已经被废弃的决定无关。下一阶段的步骤和合作FDA继续审阅现有信息和关于BPA的研究。FDA将更新其对于BPA的评估意见，如果合理将会采取另外的行动。根据FDA持续进行的对科学证据的安全性的审阅，现有信息继续支持按当今批准的用于食品容器和包装的BPA的安全性。FDA也将继续征询联邦政府其他专家机构的意见，包括国家卫生研究院（及国家毒理学计划署），环境保护局、消费品安全委员会及疾病控制预防中心。 FDA将继续参与国际管理与公共卫生机构同行之间的讨论，他们也在参与对BPA安全性的评估。 例如，FDA与加拿大卫生部一起参与来鼓励工业界努力改善婴儿配方食品罐头内衬涂料的制造方法，从而把迁移进入配方食品的BPA量降到最低。 此外，FDA积极支持和参加了由世界卫生组织和联合国粮农组织召集的BPA专家评议会，该评议会2010年11月2日至5日在加拿大渥太华举行。评议会的信息和会议的报告可以在世界卫生组织的网站上查到。美国FDA双酚A网页链接：https://www.fda.gov/food/food-additives-petitions/bisphenol-bpa-use-food-contact-application

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联合国粮农组织（FAO)/世界卫生组织（WHO）专家会议声明，双酚A在人体内的循环水平很低

2010年11月，FAO/WHO组成了一个三十多位国际专家组成的小组，审议了双酚A的毒理学和安全性问题。在审阅了最新科研证据后，发表了一份关于双酚A毒理学和安全性的总结报告。报告声明，双酚A在人体内的循环水平很低，即“双酚A不会在人体内蓄积，它会迅速的通过尿液排出体外”。认为：“根据当前掌握的双酚A的知识，是很难解释它与种种健康不利影响之间的相关性的。在这些因果关系被证实之前，采取任何公共卫生措施是不成熟的”。报告详细信息请参见：https://apps.who.int/iris/handle/10665/44624

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