EFSA提出BPA健康评估草案过程的简要背景
EFSA采用了一种全面的系统的证据权重法EFSA在完全透明的过程中，EFSA审阅了450多项的研究报告：包括已经成为2006年官方观点基础的大量指导性研究，法国的非政府组织环境卫生网络那样的批评性组织向他们特别提请注意的研究，以及一些近来才可获得的研究。EFSA有一份表格列出了每个研究的强项和弱项，需要提到的附加事项，由EFSA专家判断的该研究对可能的证据的影响（425ff页）。根据对这些研究的审阅，EFSA定义了高质量的指导性研究和国家毒理学研究中心（NCTR）/美国食品药品监督管理局(FDA)近期的综合性研究作为其风险评估最可靠的研究，并且将这些研究作为其评估的出发点。在接下来的评估中，EFSA选择了最为保守的方法，并应用了复杂、高度保守的评估方法来处理这些数据。EFSA评估了BPA的毒理动力学研究数据毒理动力学研究的是物质在体内的“行为”，例如，物质可能进入身体的哪些组织或器官（例如，脂肪、肝脏等），物质是否会在体内代谢或者排出体外，以及物质的吸收、分布、代谢和排出速率有多大。毒理动力学研究也用以建立动物的实验暴露量与人类的相应的暴露量之间的关系。这样的研究既复杂又花钱，不是一般的化学物质都能用的。但是，对于BPA的这类毒理动力学研究近年来已经进行了好几个。EFSA特别引用了美国FDA和NCTR科学家们对老鼠、大鼠、猴子做的三项研究，它们都证实了BPA在所研究的物种体内能进行有效的代谢（*Doerge,2010a,2010b,2011）。EFSA依据BPA对特定健康影响的潜在关联性对所有的研究进行分类EFSA关注了这些研究的所有终点目标，并将其分为若干领域。依据所有已有的研究，EFSA更详细的审查了其中的每一个研究项目，不管能否在BPA暴露与特定健康影响之间建立潜在的关联性。这种关联的可能性分为六个层次，即从“非常可能”到“非常不可能”。该分类系统与人类生殖风险中心（CERHR）所使用的评估系统很相似，也与医疗领域所用的证据权重评估法相类似。在科学证据的总体权重衡量法体系中，EFSA裁定BPA暴露与生殖和生育、大脑和行为发育、免疫功能、心血管系统、新陈代谢、基因毒性、致癌毒性等影响之间的关系为“不大可能”。。因此，这些领域在此后的人类健康评估中将不予特别的考虑，但是会明确地提到以使得能被保守性的临时-每日可耐受摄入量临时规定值所覆盖。有三个器官被归类为“有可能”与BPA暴露之间存在关联：肝脏、肾脏和乳腺（后者在可能性方面有更大的不确定性）--虽然这些研究中所采用的剂量水平与人类暴露水平不在一个范围内。值得注意的是，EFSA对于这项评估意见并不意味着对人类是个“可能”的风险，而只是定义了进行风险评估的起始点。EFSA专家指出对于BPA暴露与肝脏、肾脏和乳腺有“可能”关联这一点，应当进一步的进行风险评估。这是因为EFSA的专家认为只有当动物暴露于非常高的剂量时，上述器官才会产生“可能的”影响，即剂量高于3.6mg/kg bw/day,也就是即t-TDI的1000倍。EFSA有意的选择了最敏感的数据用于评估EFSA将全身毒性认定为最敏感的终点目标（就如其之前的评估那样）。对于三项“有可能”的关联，EFSA认定了在老鼠身上发现的最低影响水平确定在老鼠身上发现的最低影响水平（肾脏为3.6mg/kg bw/day）并且将该剂量作为他们风险评估的起始点。对肝脏和乳腺产生的影响只有在高得多的剂量水平下才能观察到。因此，所确定的起始点被认为是保守的，并且涵盖了所有其他目标终点目标。实际上，这一很低的基准确保了任何剩余的不确定因素都得到了覆盖。注意到这一点是很有趣的：EFSA所确定的水平是两代综合性研究中第一代雄性老鼠测得的最低剂量水平，并且只是在亲代中测定，而不是在它们的子代中没有进行测定。在本研究中，子代和怀孕母体的测定值要高得多，这表明EFSA选取了很低的BPA暴露值作为他们风险评估的起始点。除此之外，如果EFSA采用了新出生老鼠或者其他新出生物种（大鼠、猴子）的毒理动力学数据--不论在哪一个案例中，结果所得的TDI都将会高于现在所用的50mg/kg bw/day。可是EFSA还是有意选用了现有最为敏感的数据点作为他们评估的根据还是有意选用了现有的最为敏感的数据点作为他们评估的依据。由鼠到人的数据转换，EFSA使用了比以前的评估更加保守的基准来计算人类当量剂量毒理动力学数据提供了对BPA在身体内行为的更为深入的理解在身体内行为的更为深入的认识，同时也能够更加坚实可靠地计算出人类当量剂量水平。基于最具保护性的低基准剂量水平（3.6mg/kg bw/day）和动物实验中报道的最保守的毒理动力学因子（32），将动物实验研究数据转化为人类相关的数据，EFSA计算得出的所谓“人类当量剂量””是113mg/kg bw/day。（人类受到的暴露量高于113时，可能会产生不良影响）。EFSA采用了一个很高的安全因子来处理不确定因素因为科学的本性，在每一项科学研究中，总是会有不确定因素和开放式问题存在。因为有了大量的BPA研究的科学信息，这种剩下来的不确定因素将不会提升对人类健康问题的关切--否则EFSA显然将会做出很不相同的反应显然将会做出截然不同的反应来。计及不确定性的标准安全因子为100（10为物种间变化因子，另一个10为物种内变异因子）。在目前所用的50mg/kg bw/day的TDI值计算过程中也包含了这一个安全因子。EFSA在新的评估中，EFSA采用了更为保守的总评估因子800，在将最终的t-TD值圆整为一位数之后，总安全因子确定为740。EFSA将老鼠和人类之间毒理动力学差别的换算因子取为将老鼠和人类之间毒理动力学差别的换算因子设为32，用它来定义人类的当量剂量，剩下的物种间变换因子为2.5，物种内变异因子10保持不变，得出剩余的不确定性因子为25。两个数值相乘得到总评估因子800，以及极具保护性的TDI值为4.52mg/kg bw/day，后者圆整为5mg/kg bw/day，这样就包括了值约为740的最终的安全因子约为740。EFSA推导得到了一个高度保守、过度保护性的TDI值，以涵盖所有的不确定因素，甚至包括““不大可能””的因素2006年EFSA定义了5mg/kg bw/day作为评估工作的最低摄入量水平。(起始点，也称作无不良影响的水平（NOAEL）)。采用安全因子为100，就得到了50mg/kg bw/day的TDI值。将剩余不确定性因子25用于人类当量剂量（HED）就可得到新的临时TDI，人类当量剂量是在动物研究中用基准模型推导而得到的。这一数值113mg/kg bw/day除以25等于4.52,即t-TDI约等于5mg/kg bw/day。在推导得到t-TDI值之后，EFSA复核了其他每一个终点目标的值以确保没有任何一个点会受到忽视，并确认在所有讨论中用作起点的人类当量剂量能够涵盖所有其他领域的潜在毒性。鉴于在推导这样一个高度保护性的TDI时用了一个极为保守的办法，,EFSA推断说，这个临时TDI也涵盖了与肝脏和乳腺以及那些被认为“不大可能”的终点目标的有关的剩余不确定性。因此，t-TDI值大幅降低既不是因为不确定因素的增加，也不是因为新的科学数据提升了人们的关切程度。相反，EFSA推导得到的t-TDI是采用了最坏情况下的数据（最敏感的终点目标肾脏毒性；最敏感的物种老鼠；三代综合性研究中只从第一代的数据推导中得到了最低的基准水平。）并采用了现代的、复杂的数学模型来定义基准剂量，用以计算人类当量剂量（从动物到人类的非常保守的转换因子）。即便如此，人群中的所有年龄组，包括最敏感的组和暴露量最高的组，所受到的暴露量仍然远低于这个已经大为降低了的t-TDI值。因此，我们明白了这样一个事实：EFSA决定修正已有的BPA安全摄入水平，显示了EFSA处事原则是十分谨慎小心的这样一个事实迹象。基于毒理动力学数据不确定性已经减少，为何t-TDI的值会如此大幅降低？新的毒理动力学数据能减少先前数据中的不确定性--因此，可以将先前使用的不确定因子100降低至25。因而新的t-TDI值就更为坚实，能够为各种年龄组和暴露场景提供更高的安全性保障。EFSA有了新的、更好的动物综合性毒理动力学数据，就能够定义人类的当量剂量水平。现有的、新的毒理动力学数据（在EFSA先前做评估时还没有这些数据）提供了对于BPA在体内代谢行为的更好的理解。EFSA评估了这些新的毒理动力学数据，基于动物实验的结果，用了最坏情况下的动物-人类转换因子，从而在其评估中减少了剩余的总的不确定性。已经有了老鼠、大鼠和猴子这三种动物的BPA毒理动力学研究数据。猴子测试体系最接近人类体系，而老鼠体系与人的差异最大。主管当局有选择何种体系/数据的一定范围的裁量权。EFSA选择了老鼠的数据，这样就能够和先前的欧洲BPA风险评估的数据保持一致，那一次也是选择老鼠作为测试系统作为参考参考的。EFSA采用了成年老鼠的特定数据作为起始点，将先前的动物--人类转换因子4调整为32。通过采用老鼠测试体系中最为敏感的数据点作为起始点，并用提高了的动物--人类转换因子计算出基准水平，就可以推导得到新的t-TDI值。EFSA在每个评估步骤中都用了最具保护性的暴露场景，从而推导得到了“非常保守”的临时可耐受每日耐受摄入量。新的t-TDI值在科学上是非常保守的，并且因为得到了新的科学数据的补充，而能够提供坚实的保护。早先因为缺乏科学知识而导致的不确定性已经大大的减少了。EFSA在其对现有研究结果进行的评估中，EFSA采用了极为保守的方法，因此新的t-TDI值应被认为是具有高度保护性的。即使如此，所有的年龄组和暴露场景的暴露量仍然远低于新的t-TDI。BPA新的TDI值以很大的安全因子为基础，而且是暂时性的临时TDI是为了一段特定而有限的时期所设立的，以等待而获得为建立可耐受每日耐受摄入量数值所需的另外的生物化学、毒理学和其他的数据。临时TDI中包含的安全因子比建立的永久TDI值所用的安全因子要更大。EFSA将临时TDI定义为新的安全值，直到对产前和产后的大鼠暴露于BPA的长周期研究结果出来为止。这一项目正由美国国家毒理学计划署（NTP）进行研究。这项研究也将弄清（BPA暴露）对于乳腺影响的开放式问题。我们期望，一旦有了这些数据能用于监管评估，EFSA就能够用重新考虑和决定一个永久的TDI值。
查看更多>>2016-05-11
