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关于欧洲双酚A综合暴露和风险特征描述

Dimosthenis A. Sarigiannis, Spyros P. Karakitsios, Evangelos Handakas, et al. Integrated exposure and risk characterization of bisphenol-A in Europe. Food and Chemical Toxicology 98 (2016) 134-147.查询全文,请点击:https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0278-6915(16)30367-2关于欧洲双酚A综合暴露和风险特征描述摘要:当前的研究旨在借助综合暴露模型化框架来开展双酚A的综合性风险特征描述。综合暴露模型化框由与动态生命周期的基于生理学的药代动力学模型(PBTK)相结合的远场和近场暴露建模构成。暴露评估通过欧洲关于双酚A残留和人体生物监测数据开展,人体监测数据进一步通过高级暴露重建模型化框架进行利用,评估双酚A的外剂量、系统性内剂量以及其代谢物。关键性发育期如妊娠期双酚A的暴露评估也通过母体-胎儿毒代动力学交互作用建模给予特别关注。我们的研究结果显示欧洲当前的暴露水平低于欧洲食品安全局设定的每千克体重每天4mg的临时可耐受每日摄入量(t-TDI)。考虑到年龄依赖的生物可及性差异,处于重症监护病房的早产儿的内暴露被认为接近生物学有效剂量,该剂量源于欧洲食品安全局的t-TDI转化的等效内剂量。与传统的暴露/风险特征描述体系相比,采用Tox-Cast21生物学通路改变剂量(BPAD)作为备选的内剂量参考值使其安全边界增大。关键词:综合暴露;风险评估;模型化平台;基于生理学的药代动力学(PBTK);内剂量;双酚AIntegrated exposure and risk characterization of bisphenol-A in Europe Abstract:The current study aims at a comprehensive risk characterization of bisphenol A (BPA) supported by an integrated exposure modelling framework that comprises far field and near field exposure modelling coupled to a dynamic lifetime PBTK model. Exposure analysis was done on European data of BPA food residues and human biomonitoring (HBM). The latter were further assimilated through an advanced exposure reconstruction modelling framework to estimate the corresponding external and internal systemic dose of BPA and its metabolites. Special attention was paid on the assessment of exposure to BPA during critical developmental stages such as gestation by modelling the mother-fetus toxicokinetic interaction. Our findings showed that current exposure levels in Europe are below the temporary Tolerable Daily Intake (t-TDI) of 4 mg/kg_bw/d proposed by the European Food Safety Authority. Taking into account age-dependent bioavailability differences, internal exposure of premature neonates hosted in intensive care units was reckoned close to the biologically effective dose (BED) resulting from translating the EFSA temporary total daily intake (t-TDI) into equivalent internal dose. Use of the Tox-Cast21 Biological Pathway Altering Dose (BPAD) as an alternative internal exposure reference value, resulted in increased margins of safety compared to the conventional exposure/risk characterization scheme.Keywords: Integrated exposure; Risk assessment; Modelling platform; PBTK; Internal dose; Bisphenol A

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奥地利人群双酚A暴露的人体生物监测

Christina Hartmann, Maria Uhl, Stefan Weiss, Sigrid Scharf, Jürgen König. Human biomonitoring of bisphenol A exposure in an Austrian population. Biomonitoring 2016; 3: 5-14查询全文,请点击:https://access.portico.org/Portico/auView?auId=ark:%2F27927%2Fphx1hznhhv7奥地利人群双酚A暴露的人体生物监测摘要双酚A(BPA)是一种工业化学品,广泛应用于聚碳酸酯和环氧树脂的单体、热敏纸的生产以及PVC生产过程中的稳定剂。因此,BPA存在于一系列普通的消费产品中。由于与含双酚A产品的接触,人体会经常通过不同途径暴露于BPA。BPA具有内分泌活性,可能引起不同的健康效应。本研究对自发性的尿液样本中总的BPA含量通过在线SPE-HPLC-MS/MS进行分析来研究6-15岁和18-81岁的奥地利人群BPA的暴露。在所有研究人群中(n=594),15.7%的样本中检出了总BPA,最高含量为17g/l(中位数:未检出,95%分位数:3.7μg/l),结果表明研究调查的人群中双酚A一般水平较低。但是,儿童和青少年的暴露水平较高。估算得出每日的BPA摄入量并与可接受的暴露水平相比较,BPA摄入量均未超过可接受暴露水平。尽管奥地利人群的BPA暴露处于低水平,较宽的分布和持续的与可能的负面健康效应相关的讨论表明需要开展进一步的监测和调查。关键词:尿液双酚A暴露,人体生物监测,估计每日摄入量,在线SPE-HPLC-MS/MSHuman biomonitoring of bisphenol A exposure in an Austrian populationAbstract: Bisphenol A (BPA) is an industrial chemical widely used as a monomer in polycarbonate, epoxy resin and thermal paper production, and as a stabilizer in polyvinyl chloride (PVC) production. Thus, BPA is present in a wide range of common consumer products. Due to contact with BPA-containing products, humans are regularly exposed via different routes. BPA is an endocrine active substance and can potentially lead to different adverse health outcomes. In the present study, total BPA levels were analysed by on-line SPE-HPLC-MS/MS in spontaneous urine samples in order to investigate the exposure to an Austrian population aged 6-15 and 18-81 years. In the total study population (n=594), total BPA were found in 15.7% of all samples, with concentrations up to 17 μg/l (median: n.d., 95th percentile: 3.7 μg/l). These results show generally low BPA levels among the investigated study population. However, children and adolescents exhibited higher exposure levels. Daily BPA intakes were estimated and compared to acceptable exposure levels, whereat no exceedances could be identified.Although BPA exposure was shown to be low in the Austrian population, the wide distribution and the ongoing discussion related to possible negative health effects even at low doses indicate need for further monitoring and investigations.Keywords: Urinary bisphenol A exposure, Human biomonitoring, Estimated daily intake, on-line SPEHPLC-MS/MS

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树脂型牙齿封闭剂释放的双酚A极低

牙齿封闭剂中检测出痕量级的双酚A(BPA) 美国环境保护局(EPA)制定的接触(限量)水平是50,000纳克/千克体重/日 经由牙齿封闭剂的BPA暴露量为0.09纳克,比空气中的BPA接触量(8纳克/日)少100倍。 本报告中评估的牙齿窝沟封闭剂BPA量完全低于EPA所制定的日常接触(限量)水平。 摘要 牙齿封闭剂被用于有效预防牙合面龋。目前的牙齿封闭剂能够填补臼齿咬合面上的凹坑与缝隙,避免牙医钻透健康的牙釉质。植入隐性龋齿的封闭剂还能够阻止龋洞扩大,从而无需进行扩大创口的恢复治疗。树脂型的封闭剂由二甲基丙烯酸缩水甘油酯(bis-GMA)单体构成,在制造过程中使用了双酚A(BPA)。在含有牙齿封闭剂的复合树脂材料中检测到了痕量级的双酚A。据指报道,BPA暴露与许多不良影响相关。美国环境保护局(EPA)制定的接触(限量)水平是50,000纳克/千克体重/日,相当于一名体重20千克的6岁儿童每日接触1,000,000纳克。 来自美国牙医协会(ADA)科学研究所该报告表明,使用四种牙齿窝沟封闭剂时,BPA暴露量极低,仅为0.09纳克。欧洲食品安全局对不同来源的BPA暴露总量估测为6020纳克/日,将这些BPA来源进行比较我们发现,24小时后测定的牙齿封闭剂所释放的BPA量仅占总量的0.001%。进一步的分析表明,经由牙齿窝沟封闭剂的BPA暴露量为0.09纳克,比空气中的BPA接触量(8纳克/日)低100倍。现有结果与2014年以及2015年发布的ADA专业产品审查报告中与各种树脂型牙科材料BPA释放量的相关数据相吻合。因此,我们的结论是,本报告所评估的12种牙齿封闭剂的BPA释放量远低于EPA制定的日常接触(限量)水平。ADA将继续定期监测牙科材料,应对与口腔健康有关的一系列忧虑。   膳食、热感纸、灰尘、化妆品、空气、牙齿窝沟封闭剂 6岁儿童BPA日均接触量(来源,纳克,%) 基于欧洲食品安全局(2015年)对6岁儿童在各种来源中的BPA日均暴露量所进行的评估。使用四种牙齿封闭剂的BPA暴露量仅占24小时暴露总量的0.001%。

查看更多>>2016-09-14

美国FDA对BPA安全性关键问题的作答

双酚A(BPA)用于制造聚碳酸酯塑料和环氧树脂,所制造的聚碳酸酯塑料和环氧树脂对许多消费品和现代生活用的工业品是必不可少的,其中包括许多对公共健康和食品安全非常重要的用途的制品。BPA是当今所用的化学品中经受过最全面测试的品种之一,且有长达50年的安全性跟踪记录。 世界各地的政府和科学机构对各种关于BPA的科学证据进行了权衡,认为在目前使用状况下BPA是安全的。尽管如此,BPA多年以来一直是一个有争议的话题,因为有人声称BPA有对健康产生负面影响的潜在作用。这种断言促使美国食品药品管理局(FDA)资助和实施了一项关于BPA的深入的研究计划。迄今为止,该计划的研究结果强有力地支持了BPA的安全性。 问:为什么BPA有争议? 答:众所周知,BPA具有微弱的雌激素效应,但该生物特性对健康影响的重要性并不清楚。关于BPA是否有潜在的健康负面影响的争议,可以追溯到二十世纪九十年代后期,当时有几篇关于实验动物的小规模研究报道了BPA的低剂量效应(即较低剂量的BPA能够产生健康负面作用)。另有几篇小规模的研究更进一步加剧了关于BPA的争议。这些研究宣称BPA具有一系列负面的健康影响。与此相反,有几项采用国际通行的测试方法的大型研究,都无法重现低剂量效应的研究结果。然而对于BPA安全性的争议还在继续着。 问:为什么FDA要设计BPA研究项目? 答:聚碳酸酯塑料和环氧树脂可作为食品接触的材料,其规定是由FDA制定的。且由FDA监管的聚碳酸酯医疗器械也得到了广泛的应用。从这些监管材料及制品的安全性角度考虑,FDA决定要解决这个科学争议。为了给监管决策提供最全面的依据,FDA与美国国家毒理学研究项目(NTP)联合设计了一个强有力的研究项目,用以回答关于BPA安全性的关键科学问题,并解决有关的不确定性问题。 问:这项研究在何处进行? 答:与实验动物相关的研究于阿肯色州的FDA国家毒理学研究中心进行。与人类志愿者相关的研究在北卡罗来纳州的国家毒理学项目临床研究设施内进行。 问:BPA安全性的研究结果怎么样? 答:总的来说,研究得到的结果“支持并扩展了美国食品药品管理局的结论,即按现行方法BPA的使用是安全的”,Daniel Goerge在最近接受采访时说道。Daniel Goerge是在美国国家毒理学研究中心进行这项研究的FDA的重要科学家之一。一系列相辅相成的研究是为了加深对BPA的全面理解。 化学品导致生物学毒性的潜在作用,实质上是受其药代动力学性质影响的。药代动力学描述的是,物质如何被吸收到体内,以何种形式(例如,本体化合物或代谢产物)及如何在体内分布,在体内会存在多久,以及如何排出体外。FDA根据早期的药代动力学研究结果,进行了一系列深入的研究来证实并对已有的知识进行提炼,也对一些重要并有争议的问题进行核查。一般来说,这些研究表明BPA在体内被迅速代谢并排出体外,不会累积或长久的留在体内。这种高效的代谢过程不仅在成年动物体内进行,而且也在孕期动物、胎儿和新生儿体内进行。考虑了所有这些因素,可以预见的结果是:不论任何年龄段的人群,一般情况下的BPA暴露量都不大可能产生负面健康影响。 就在最近,FDA发布了可能是有史以来对BPA进行的最大规模的一项毒理学研究的实验结果。在这项研究中,孕期的大鼠持续接触BPA,直至产后90天才停止,这个阶段涵盖了所有的幼鼠的发育阶段。这项研究测试了BPA的7个低剂量的暴露结果,将它作为这项研究的主要目标。同时也测试了2个BPA高剂量和2个已知雌激素效价的研究结果。值得注意的是,在7个低剂量研究中没有发现任何不良的健康影响,这对于评估BPA的安全性是非常重要的。这些结果证实了根据药代动力学数据预测的BPA的低毒性。高剂量BPA和已知雌激素效价的测试结果正如预期的那样,这些结果可以证明被测试动物对雌激素的作用是敏感的,对BPA的暴露是有响应的,从而验证了本研究方法是有效的。 问:FDA是否完成了研究项目? 答:迄今为止,FDA为给同行评议已经发表了15篇科学报告,但还有更多的文献有待发表。特别是,FDA目前正在进行一项对大鼠的慢性毒理研究。就如在亚慢性毒理研究那样,从母体怀孕起开始给药,并持续给药至子代出生后2年。另外,国家毒理学研究项目正在对人类志愿者进行药代动力学研究,以便确定口服或皮肤接触BPA后,BPA在人体内是如何进行代谢过程的。这些研究将会提供重要的信息,使持续不断的BPA安全性争议尘埃落定。 问:目前FDA对BPA是什么观点? 答:在2013年6月,FDA更新了其对BPA安全性的观点。作为更新内容的一部分,FDA毫不含糊地回答了“BPA是安全的吗?”这一问题:“是的。根据FDA对科学证据正在进行持续不断的审阅,按照现在对BPA在食品容器和包装中使用的批准,现有的信息继续支持BPA是安全的。” 问:对BPA其他的政府机构是怎么说的? 答:很多政府机构已经评估了BPA的安全性,尤其是在食品接触产品的应用。就在最近的2014年1月,欧洲食品安全局(EFSA)发布了一份关于BPA整体再评估的报告草案。根据其对BPA危害性和暴露量的保守估计,EFSA总结道“BPA对于所有人群组的健康风险是很低的--包括胎儿、婴儿、儿童和成人。” 同FDA和EFSA一样,世界各地的其他政府机构也得出了类似的结论,这些机构包括加拿大卫生局、澳大利亚新西兰食品标准管理局及日本国立先进工业科技研究院。 英文原文请参阅:http://factsaboutbpa.org/sites/default/files/2014_02_27-%20BPA%20FDA%20Subchronic%20study%20Q%20and%20A-FINAL.pdf

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对法国政府关于BPA潜在替代品报告的行业评论

法国政府在2014年11月14日发布了食品接触材料中双酚A的潜在替代品的报告,欧洲塑料协会的聚碳酸酯/双酚A小组和环氧树脂委员会对此做出声明,以示回应。11月14日,法国政府发布了用法语出版的关于BPA替代品的报告。这是2014年7月1日的法国法律所要求的,最终在提出法国全面限止BPA合成材料用于食品接触的提案后仅仅7个星期的时间就发布了。这份报告是对法国工业界对问卷调查的回应及对多个法国监管机构的意见汇编。 行业对于这份报告正被解读为,对于即将换成BPA以外的物质的确认是立即可行并且相对容易的(这一点),表示强烈的关切。这样的解释在很大程度上与行业自己的评估相矛盾。 具体地说就是: 1.限制BPA在食品接触材料中的应用仍然是没有正当科学理由的。 行业继续强烈的反对法国单方面、无正当理由的限制使用BPA合成的食品接触材料的措施。这项措施违反了欧盟范围内用于食品接触材料的塑料的现行规定,而且与欧洲食品安全局EFSA和其他全球监管当局的最新安全性评估结果相矛盾。 迄今这些(监管当局的)评估意见反复地确定,BPA合成材料可以安全的应用于食品接触制品中。所以,原则上任何在食品接触材料中替代掉BPA的报告都是无正当理由和不必要的。 2.这份报告在替代物方面歪曲的报道了“行业立场” 报告说:“金属包装业制造商的代表在给法国食品级安全法规二处(DGCCRF2)的报告中指出,(用金属包装的食品)90%已经成功通过了测试,余下的10%用于食品包装则具有腐蚀性。”这种说法并没有在向法国主管当局递交的广泛的书面报告中(确切意见)得以反映出来,法国金属包装业(SNFBM)2014年3月向法国食品级安全法规二处提交的报告简要中是这么说的: 研究中90%的所有食品包装替代品正处在不同的测试阶段,但是,现在还不能肯定这些试验结束时就会给出肯定的结果。 现在已经清楚的是,正在测试的(包装材料)替代品不能达到相当于BPA的质量标准。 对于其余的10%的食品(的包装),现在还看不到有可用的替代品。 而且,该(法国政府)报告的结论“在现已完成的测试中,绝大部分替代品的测试结果都是让人满意的,对于2015年1月1日起对几乎所有产品实施的第二期法律规定,工业界普遍觉得已经做好准备了(适应),即便专业的罐头制造商可能会面对部分生产过程的质量问题。”这显著的轻描淡写了行业对于在试验阶段所面临的挑战、拟用替代品的质量和工业放大过程的评论。它也忽视了替代品实质性的性能缺点,这些在所收到的关于诸如可重复使用的水容器等的公司评论中有详细的描述。 3.这份报告缺乏对所提议的替代品的坚实的科学评估和毒理学评估 这份报告除了用一般性的术语描述了强制执行的规章制度外,并没有提供拟用替代品的安全性评估或风险评估。报告中没有包括任何关于(替代品的)单体和添加剂的毒理学或安全性评估,也没有“无意中加入的物质”(的说明)。 其结果是,人类长期暴露于食品,同样也暴露于许多替代物,而对于这些替代物的毒理学性能,我们所了解和记录的要远比BPA少得多。另一方面,对于BPA合成材料所制得的产品(如聚碳酸酯和环氧树脂),已经有50多年的研究和广泛应用所提供的证据,按预定的方法使用是安全的。最近它们的安全性再一次得到了全球有能力机构的最新评估的支持(美国FDA2014,欧盟EFSA2014)。 4.该报告没有对法国工业界提供的信息进行批评性的验证 这份(政府)报告出示了法国公司提交的报告文件,以及这些公司发布于网络上的市场信息,但却没有对这些信息进行验证。假如某公司没有报告出潜在替代品的任何“缺点”,那么(法国政府的)报告就将“没有提及缺点”作为其调研的结果。可是,大多数所列出来的替代品都有性能上的显著弱点,但同时,(替代品的)优点得到了强调,但这与其可作为食品接触材料可能并不相关。而且,处于研究阶段的物质或材料是不能够被认为是2015年1月后替换BPA的可行选项。由于法国报告中缺乏对BPA替代品清楚而坚实的评估标准,因此所收编的信息就不能被当作一个可靠的基础,并不能来用于任何公司做出寻求在法国市场上替代BPA的投资决策。 5.报告的结论与前面的内容不吻合 (法国政府)报告的结论部分,在食品接触制品中BPA替代品的供应和适用性方面,提供了具有选择性和误导性的情况。事实上,在几乎所有被列出来的替代品情况中,都可以找出值得注意的(与BPA的性能)差距,但是这些在最后的总结中都没有充分的体现出来。从迄今已知的替代品中可以清楚地看出,某些被包装产品的货架期在缩短。这可能将导致食品浪费的增加,并对某些产品的全年供应产生影响(例如,季节性产品只能在一年的某段时间内才可进行包装)。 因此生产商在为法国市场生产产品时,将被迫改用比现有的性能较差的办法,而同时也为法国以外的消费者继续提供符合(法规)、可靠而安全的BPA合成材料的食品包装。正如法国国会议员最近向法国政府提出质疑时所指出的,这意味着对某些法国公司的严重挑战,意味着那些产品大多用于出口的公司的经济后果。 欧洲塑料协会对法国匆忙决定的而又缺乏正当理由的替代(BPA)品的决策感到强烈的关注。提议的替代品绝大部分都没有研究到与BPA合成材料同等的程度。2015年1月实行的不必要和人为的替代措施将有严重的破坏性影响,而且对健康也没有任何益处。

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实验研究并未证实围产期大鼠BPA暴露与成年特定食物不耐受症之间存在任何可验证的联系

在法国图卢兹国家农业研究院(INRA)的Menard等人所进行的研究中,研究者将妊娠和哺乳期的雌性大鼠在产前和产后(妊娠开始第15天直至哺乳期结束)暴露于BPA。雌性子代在产后满6周时通过经口或注射的方法暴露于一种已知的卵清抗原蛋白(蛋清中主要的蛋白质,OVA)。研究者报告说,BPA实验组大鼠子代脾脏和结肠组织中产生的OVA抗体和细胞激素有所增加,并据此认为围产期低剂量BPA暴露会导致免疫系统、脾脏和结肠组织的改变,而未来还可能会引起食物不耐受症。但是:这项探索性研究有严重的局限性;并没有说明所观察到、与不良反应有关的生物化学参数的生物学重要性。这项研究记录的信息不足关于实验材料和实验方法的信息有限;数据只由图表、图形给出,没有任何终点目标测试的精确数据;没有准确给出实验中所用到的测试动物的数量,而且似乎数量并不多;所给出的有限数据的统计结果是不恰当的;虽然在实验材料和实验方法中提到用了三种不同的BPA剂量,但绝大部分实验数据都只报告了其中的一种剂量。判定观察结果的生物相关性的基本信息缺失这个探索性的研究用了未经证实的终点目标,但没有用任何阳性对照物。对直接与不良反应相关的经典毒理学终点目标并没有进行测定;甚至像体重、子代数量、脾脏重量等基本的终点目标,本来可以与其他研究进行比较的,但在这个探索研究中也并没有进行报道;将这项研究结果与人类联系起来的说法,属于误导性的炒作。

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